Erforschung der Ursachen und Entwicklung neuer Therapien

Das Ziel des great-Konsortiums liegt in der Aufklärung der zellbiologischen Ursachen der Ösophagus-Atresie. Über die Identifikation genetischer Ursachen hinaus, soll untersucht werden, welche Umweltfaktoren das Risiko einer Ösophagus-Atresie zusätzlich erhöhen. Die Aufklärung dieser krankheitsrelevanten Vorgänge könnte zur Entwicklung neuer Therapien führen.

Genetische Aufklärung monogener und multifaktoreller Formen 

Monogene Formen der isolierten Ösophagus-Atresie:

Gemeinsame DNA-Analyse von Betroffenen und deren Eltern (sog. Trios) mittels Whole-Exome-Sequencing (WES)

Bei dieser hochmodernen Technologie werden isoliert die Gen-kodierenden Abschnitte im Genom betrachtet. Damit können systematisch Veränderungen identifiziert werden, die in Genen lokalisiert sind und unter anderem zu Veränderungen der Aminosäure-Zusammensetzung der korrespondierenden Proteine führen. Anschließend wird untersucht, ob bestimmte Gene über alle Trios hinweg gehäuft unter der Annahme eines autosomal-rezessiven (zwei Veränderungen pro Gen bei Betroffenen) oder eines autosomal-dominanten Entstehungsmechanismus betroffen sind (eine Neumutation in einem Gen).

Multifaktorelle Formen der Ösophagus-Atresie: 

Aufklärung seit etwa 5 Jahren durch sogenannte genomweite Assoziationsanalysen (GWA) möglich

Neben WES-Analysen planen wir im Rahmen des great-Konsortiums die Durchführung dieser modernen molekulargenetischen Untersuchungsmethode. Genetische Assoziationsanalysen werden an großen Kollektiven von betroffenen Personen und gesunden Kontrollpersonen durchgeführt. Es wird untersucht, ob ein bestimmtes Allel einer genetischen Variante häufiger bei Patienten als bei Kontrollen vorkommt. Liegen signifikante Unterschiede zwischen beiden Gruppen vor, stellt das bei den Patienten überrepräsentierte Allel den genetischen Risikofaktor dar. Die Identifikation solcher krankheitsverursachenden Allele ist den Forschern am Institut für Humangenetik in Bonn bereits bei anderen Erkrankungen gelungen, z. B. bei der Lippen-Kiefer-Gaumenspalte (Birnbaum et al. 2009).

Erforschung der relevanten zellbiologischen Veränderungen

Mit der Identifikation der Risikogene für die Ösophagusatresie endet unser Forschungsvorhaben jedoch nicht. Detektierte Risikogene sind die Voraussetzung, um die für die Ösophagus-Atresie relevanten zellbiologischen Veränderungen zu identifizieren. Hierbei handelt es sich um eine interdisziplinäre Forschungsarbeit die langfristig zu einer Verbesserung der Therapie führen könnte.

Bedeutung von Umweltfaktoren

Ein weiteres Ziel des great-Konsortiums liegt darin, die Bedeutung möglicher Umweltfaktoren erstmals systematisch bei vielen Betroffenen zu untersuchen. Solche Umwelteinflüsse, die das Risiko einer Ösophagusatresie erhöhen, könnten z. B. eine Zuckererkrankung oder Infektionen der Mutter während der Schwangerschaft sein. Anschließend ließe sich untersuchen, ob solche Umweltfaktoren bei Vorliegen eines bestimmten genetischen Risikoprofils von besonderer Bedeutung sind.